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【综述】女性高雄激素对妊娠和子代影响的研究进展

时间:2021-03-16

  本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》

  

  2020, 40(10): 837-841.

 

  摘要

  雄激素对女性的生殖健康有重要作用。雄激素过多会影响糖脂蛋白质代谢及生殖系统的功能。妊娠期雄激素过多会影响母体的健康,导致流产等不良妊娠结局以及妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产等妊娠期并发症。过量的雄激素还会通过胎盘影响胎儿各系统的生长发育,对胎儿在宫内的发育及子代出生后的健康产生不良影响。本文从高雄激素对妊娠和子代的影响方面作一综述。

  

  【关键词】 女性;雄激素增多症;妊娠期并发症;胎儿发育

  DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20190917-00425

  

  雄激素增多症是影响育龄妇女的常见生殖内分泌紊乱性疾病,常见的原因包括多囊卵巢综合征(PCOS)、先天性肾上腺增生(CAH)、肾上腺肿瘤以及卵巢肿瘤等。妊娠期高雄激素还可能来源于卵巢黄体瘤、卵巢黄素化囊肿以及胎儿方面如CAH、胎盘芳香化酶缺乏。雄激素增多症可能影响女性糖脂代谢和子代泌尿生殖系统发育,从而影响母儿健康。本文从高雄激素对妊娠和子代的影响等方面作一综述。

  

  一.

  妊娠期雄激素的生理变化和高雄激素的病理原因

  

  女性体内的雄激素主要由卵巢和肾上腺合成,少量来自脂肪组织。妊娠期间,胎儿的性腺和胎盘组织也会影响雄激素的生成和代谢循环。雄激素是体内合成雌激素的前体物质。此外,雄激素可能参与妊娠期间宫颈重塑[1]、影响子宫内膜容受性[2],从而在妊娠及分娩过程中发挥重要作用。正常妊娠期间,母体内雄激素(包括总睾酮和游离睾酮)水平逐渐上升,但是母体和胎儿并未受到影响,原因是升高的雄激素激活了一系列保护措施[1]。母体方面的保护机制包括由高浓度雌激素引起肝脏中性激素结合球蛋白(SHBG)的合成增加,从而降低游离雄激素的水平,以及高浓度孕激素能与雄激素竞争结合雄激素受体(AR),从而抑制雄激素的作用。胎儿方面也存在一定的保护机制(胎盘屏障),胎盘芳香化酶迅速将睾酮或雄烯二酮(A4)转化为雌二醇,再由胎儿肝脏转化为雌三醇,最终通过尿液排泄。由于这些保护机制的存在,妊娠本身可能会降低既往或病理性妊娠所引起的雄激素过多的临床表现。但是如果肾上腺或者卵巢功能异常,将导致母体或胎儿产生过量的雄激素,超过上述这些保护机制的处理能力,就会导致妊娠期雄激素增多症。

  

  二.雄激素增多症的诊断依据

  

  女性雄激素增多症的临床表现包括雄激素依赖区域(上唇、下巴、腹部、腹股沟、大腿和胸部)的多毛,面部的痤疮、雄激素性脱发,以及嗓音低沉、阴蒂肥大等男性化表现[3]。目前认为多毛是雄激素增多症的最重要临床表现,标准多毛需要使用Ferriman Gallwey(FG)评分,但是由于复杂在临床少用。我国育龄人群流行病学调查结果显示,改良FG(mFG)评分>4分作为多毛的诊断标准,为方便临床应用,可采用上唇、大腿和下腹3个部位评分总和的简化评分≥2分对多毛症进行诊断[4]。

  

  女性体内的雄激素按照血清浓度从高到低分别为脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、雄烯二酮、睾酮和二氢睾酮(DHT),其中前三种被认为是雄激素的前体物质,需要转化为睾酮后才能与AR结合从而发挥作用。睾酮在血清中大多数与蛋白结合,其中大部分与SHBG紧密结合,小部分与其他蛋白(如白蛋白)低亲和力结合,少数以游离状态存在。

  

  由于女性体内雄激素含量微弱,且许多甾体类激素与雄激素结构相似,需要高敏感度和特异度的测定方法才能更准确地诊断雄激素增多症。临床常用的雄激素检测项目是使用化学发光免疫测定法(CLIA)[5]检测的血清总睾酮浓度,不同的内分泌实验室诊断标准之间有差异,正常范围大致为0.2~0.7 μg/L(0.6~2.5 nmol/L),超过0.7 μg/L即为雄激素增多症。雄烯二酮也是临床较常用的检测项目,其对PCOS引起的雄激素增多症更敏感。DHEAS作为雄激素的前体物质,主要反应肾上腺产生雄激素的水平,其浓度变化随年龄变化较大,20~30岁达峰值,此后逐渐下降,成年人的正常浓度约6 μmol/L,超过16 μmol/L则提示分泌雄激素的肿瘤。游离睾酮指数(free androgen index,FAI)=游离睾酮(nmol/L)/SHBG(nmol/L)×100,也称游离雄激素指数,可以反映机体内生物可利用睾酮的水平,但目前临床应用少,其对雄激素增多症的诊断界限值及临床指导意义尚不明确。

  

  三.高雄激素与妊娠期并发症相关性

  

  1. 胚胎丢失与流产:对PCOS患者研究表明,FAI水平升高(≥3.08)与接受辅助生殖治疗后临床妊娠率降低有关[6]。该研究中,FAI升高组的优质胚胎率较低,提示雄激素过多可能影响卵母细胞的发育,从而降低胚胎质量。Pan等[7]的研究表明,血清基础雄激素水平升高(>40 ng/dL)患者接受辅助生殖治疗后持续妊娠率较低。该研究中, hCG注射日的子宫内膜厚度和基础雄激素水平呈负相关,提示高雄激素能引起子宫内膜发育不良、容受性降低,从而影响妊娠结局。

  

  研究表明,复发性流产(RM)女性的雄激素水平较高,其雄激素增多症(FAI>5)的患病率约为11%,并且伴有高雄激素的女性在后续妊娠中流产的风险更高[8]。因此,FAI水平升高可能作为RM患者后续流产的重要预测因素。体外实验结果显示,高浓度雄激素会改变与子宫内膜发育及胚胎着床相关蛋白的表达,从而导致子宫内膜容受性受损和流产[2]。但也有研究结果与之不符,妊娠早期流产的女性与成功妊娠女性的血清总睾酮水平差异无统计学意义,因此研究者认为早孕期血清总睾酮水平与流产的结局不相关[9]。该研究中没有包含游离睾酮的数据,但是可以推测游离睾酮可能正是对妊娠结局产生影响的重要因素。

  

  2.妊娠期高血压疾病与子痫前期:高雄激素与妊娠期高血压疾病有关。与正常妊娠女性相比,在妊娠晚期子痫前期患者的雄激素水平更高,包括总睾酮、游离睾酮升高和SHBG降低,这提示高雄激素可能是子痫前期的危险因素,可能与子痫前期的发病机制有关[10]。不同表型的PCOS患者的妊娠结局之间有差异,伴有雄激素增多症的PCOS患者发生子痫前期的风险更高,其风险是正常女性的2倍,但不伴高雄激素的PCOS女性患子痫前期的风险并没有增加[11]。此外,Li等[12]的研究显示,对伴雄激素增多症的PCOS患者使用乙炔雌二醇/醋酸环丙孕酮(EE/CPA)抗雄激素预处理可使其发生子痫前期的风险降低至健康女性的水平。

  

  但是雄激素与子痫前期的关系尚不清楚。对子痫前期患者的胎盘研究显示,胎盘芳香化酶的表达和功能下降,雄激素水平显著增高[13]。此外,AR在子痫前期患者的胎盘中的表达水平更高[14],提示子痫前期患者的胎盘中雄激素信号转导途径可能被过度激活。这些雄激素的生成和信号转导异常可能参与胎盘异常的发展,从而引起子痫前期相关的母胎并发症增加。

  

  3.妊娠期糖尿病(GDM):妊娠期雄激素增多症与GDM的发生也有关。不同表型的PCOS患者的妊娠结局有差异,伴有雄激素增多症(FAI>4.5)的患者发生GDM的风险更高,其风险是正常女性的5倍[15]。对PCOS和单独高雄激素的女性人群研究显示,有临床或生化雄激素增多症的患者,无论是否伴有PCOS的其他表现,其GDM的风险都比正常人群更高[16]。高雄激素引起GDM的机制可能与组织对胰岛素敏感性降低有关[17]。

  

  4.早产:雄激素在正常分娩中起到重要作用[1],包括调节宫颈重塑及子宫肌层的松弛,但雄激素过多可能引起早产。研究显示,不同表型的PCOS患者妊娠结局有差异。孕前有雄激素增多症的PCOS患者,发生早产的风险更高[18],其早产风险是正常女性的2倍,但不伴高雄激素的PCOS女性早产的风险并没有增加[11]。然而高雄激素可能并不是导致早产的唯一原因,因为PCOS也伴随着与许多炎症介质增加,这些也可能是早产的危险因素。

  

  早期对灵长类动物研究表明,从妊娠早期持续给予恒河猴雄烯二酮,会导致子宫肌层收缩和宫颈过早扩张,从而引起早产[19]。有研究表明,早产儿AR的外显子中,参与配体激活的结构域的重复编码序列更多,AR可能作为早产的潜在易感基因[20]。

  

  四.妊娠期高雄激素对子代的影响

  

  1.外生殖器男性化:妊娠期暴露于高雄激素的女婴会出现外生殖器男性化的表现,其程度可以采用Prader分型来划分[21]。CAH是女婴生殖器男性化最常见的原因[22],肾上腺腺瘤[23]、妊娠期黄体瘤[24]都可能导致女婴外生殖器男性化。但是PCOS患者中未见由雄激素增多症导致子代外生殖器男性化的报道,可能是因为PCOS患者中雄激素一般不超过正常值2倍,因此对胎儿外生殖器的影响较小。

  

  动物模型证实,女性外生殖器男性化程度取决于子宫内雄激素暴露的时间和程度。妊娠早期(即外生殖器发育的敏感期)出现的雄激素增多症更易影响女胎外生殖器男性化,而中晚期出现对胎儿体征相对影响较小。比如在绵羊模型中,妊娠30~90 d(妊娠周期145 d)暴露于高雄激素的雌性后代有明显雄性化的外生殖器及肛门-生殖器距离(AGD)增加;但是在妊娠60~90 d时暴露于高雄激素的雌性后代具有正常的外生殖器[25]。大鼠模型中,产前高雄激素暴露也会导致雄性化,表现为阴蒂长度及AGD的延长[26]。AGD被普遍认为是产前早期(8~14周)雄激素暴露的生物标志物[27]。

  

  2.出生体质量与宫内生长受限(IUGR):新生儿的出生体质量有性别差异,但是目前其机制尚不明确。一项调查后代出生大小与母体雄激素关系的研究显示,母体唾液内睾酮/雌二醇比值与胎儿大小呈负相关。睾酮/雌二醇比值水平在每四分位范围内增加,相当于胎龄别体质量z评分下降0.12[28]。如前所述,妊娠期与高雄激素有关的疾病如子痫前期与IUGR的关系密切,这也支持雄激素增多症和IUGR之可能存在联系。

  

  但是也有研究表明,在各种原因导致性发育异常的新生儿中,产前雄激素水平不能解释胎儿出生体质量之间的差异[29]。对PCOS患者的研究显示,伴高雄激素者与不伴高雄激素患者相比,子代出生体质量之间差异无统计学意义[11]。这些研究中的差异可能与雄激素暴露的时间、浓度以及个体对雄激素的敏感性相关。

  

  3. 生殖功能障碍:女性生殖功能障碍表现为雄激素分泌过多、排卵功能障碍(月经稀发、闭经、无排卵)和不孕等。研究表明,PCOS有明显的遗传倾向,并且生命早期的雄激素暴露是成年期发生PCOS的重要因素[30]。动物研究表明,产前雄激素处理后不仅使母体雄激素过量,还会导致子代的雄激素过多[31]。早期完善的动物模型显示,产前雄激素过量会导致雌性后代的生殖问题,包括排卵功能障碍(月经周期减少)、卵巢多囊样改变及内分泌功能障碍,表现为下丘脑对雌激素及孕激素的负反馈的敏感性降低,垂体对促性腺激素释放激素(GnRH)的反应增强,最终导致LH增多[32]。此外还有研究显示雄激素过量与内生殖器发育之间存在关联。产前暴露于雄激素使小鼠子宫内类固醇受体表达和细胞凋亡与增殖受到影响,从而可能影响正常的子宫功能[33]。

  

  雄激素过量也会影响男性生殖功能。研究表明,产前雄激素过量会影响睾丸的发育,导致绵羊雄性后代生殖功能降低,表现为睾丸容积及精子浓度下降[34]。

  

  4.代谢异常:代谢功能障碍包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量受损、糖尿病、内脏脂肪增加、高脂血症等。早期对CAH的女性研究显示,由于未接受产前治疗,因此患者早期即暴露于高雄激素的环境,其雄激素水平与胰岛素敏感性的降低有关[35]。虽然有证据表明伴有高雄激素的PCOS患者的女儿在高雄激素出现之前就有代谢状态的改变,如胰岛素水平的升高,但对其长期随访有限[36]。

  

  动物模型已证实,产前雄激素过量对胎儿代谢系统的发育有重要影响,表现为外周胰岛素敏感性降低、高胰岛素血症,以及糖耐量受损[32,37]。其中胰岛素敏感性下降可能与胰岛素靶组织中胰岛素信号转导的破坏有关[38]。

  

  此外,产前雄激素过量也与脂质代谢和胆固醇合成相关。PCOS母亲的雄性后代也出现了代谢状态的改变,表现为低密度脂蛋白水平升高[39]。动物模型显示,产前睾酮处理的绵羊[40]和小鼠[41]后代中,小脂肪细胞更多、甘油三酯水平升高,以及腹部脂肪增加,这可能在胰岛素抵抗中发挥作用。

  

  5. 心血管系统异常:一项研究报告了PCOS女性的后代中心血管疾病的发生率增高,但是该研究没有控制肥胖等其他危险因素[42]。有动物实验表明,产前暴露于高雄激素与不良心血管疾病的发生机制有关。雄激素通过AR依赖的蛋白激酶C途径引起血管收缩,最终导致高血压的发生[43]。还有动物实验表明,产前过量的睾酮暴露与心脏结构发育有关。绵羊的动物模型显示,产前过量雄激素暴露可能导致异常的左心室重塑[44]、抑制新生儿心肌细胞的增殖和成熟[45],从而影响心脏的功能,最终导致子代心血管疾病的发生。虽然目前关于产前雄激素暴露与心血管系统异常的研究较少,但因心脏组织中存在雄激素和雌激素受体[46],需要进一步研究来确定二者之间的具体联系。

  

  6. 行为异常:大脑和行为的结构和功能存在性别差异,但雄激素与这些差异的关系尚不清楚。早期有研究表明,18~24个月时儿童孤独症评估量表的得分与胎儿睾酮水平之间存在正相关[47],提示产前雄激素暴露可能影响出生后的行为,并可能与自闭症相关。但也有研究不支持这一观点,CAH女性的后代与正常女性后代相比,自闭症CAST评分之间并没有差异[48]。研究结果的不一致可能与样本量的大小、对疾病的评估方式、环境的影响等因素有关。

  

  产前过量的雄激素可能使子代的雌性行为减少、雄性行为增加。患有CAH的女孩出现的攻击行为和活跃程度增加[49]。动物实验也表明,产前过量睾酮暴露会导致行为改变,例如攻击性/支配性行为增加[50]。此外,还有动物模型显示,妊娠期高雄激素暴露会导致大鼠后代的抑郁、焦虑和刻板行为,其机制可能与齿状回海马体的神经发生变化有关[51]。

  

  但是,由于神经系统的复杂性,仍需要更多研究来确定产前高雄激素暴露是否对这些行为变化有直接关联,并深入探讨产生影响可能的机制。

  

  综上所述,高雄激素对妊娠和后代的发展都有许多不良的影响。但目前关于此方面的研究仍存在许多局限。一是临床对雄激素增多症诊断生化指标的建立仍不完善,测量方法也存在差异,需要进一步研究来探讨更有临床意义的指标,对雄激素增多症准确定量。二是由于随访有限,高雄激素对后代的影响主要在动物实验中表现,因此需要更进一步的临床研究,来确定高雄激素对人类子代的影响。三是由于不同孕龄时母体及子代对雄激素的敏感性不同,需要更深入研究探讨产前雄激素暴露的时间产生的不同影响。认识高雄激素的危害,早期干预,从而减少妊娠期并发症及对子代的不良影响。


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